Succén som Sverige missade

Det här är historien om Xalatan. Det här är också en kontrafaktisk historia, en berättelse om det som hade kunnat hända. Xalatan kunde ha blivit stommen i ett världsledande, nischinriktat svenskt företag inom läkemedel och bioteknik, som på börsen hade varit värt ungefär 100 miljarder kronor – tre gånger så mycket som Gambro. Det hade påmint om bolag som danska Novo Nordisk, schweiziska Serono eller tyska Schering, tre lönsamma nischbolag som haft en betydligt bättre kursutveckling under senare år än stora läkemedelsjättar som Pfizer och Astra Zeneca.

Så blev det inte. Pharmacia, som tog fram Xalatan, valde en fusionsstrategi i stället för en nischstrategi. Xalatan försvann i fusionskarusellen och blev en okänd produkt, som hos den nuvarande tillverkaren, amerikanska Pfizer, världens största läkemedelsföretag, bara är en av tio “blockbusters”, alltså produkter som i fjol sålde för över en miljard dollar.

I den svenska läkemedelsbranschen finns nu ett stort hål mellan jätten Astra Zeneca och de små forskningsbolagen. Sverige hade behövt ett mellanföretag som det Pharmacia hade kunnat bli med en nischstrategi, som draglok åt forskningen och som plantskola för ledare i läkemedelsbranschen. Därför är det här också historien om de förödande konsekvenser Pharmacias strategival fick för svensk läkemedelsforskning.

***

1. Xalatan – en okänd forskarsaga

Inte många svenskar vet något om Xalatan. Xalatan är ett läkemedel mot glaukom (grön starr), ett tillstånd som drabbar många och är på gränsen till att betraktas som en stor sjukdom. Medlet har blivit en betydande medicinsk och kommersiell framgång, med en försäljning i fjol på 1,2 miljarder dollar, alltså 8,6 miljarder kronor.
Få svenska läkemedel har nått sådana försäljningsnivåer, bara magsårsmedicinen Losec, med efterföljaren Nexium, och Seloken, mot högt blodtryck, alla resultat av Astras mycket framgångsrika forskning vid enheten i Mölndal.

Historien bakom Losec/Nexium och Seloken känner många till. Den är väl belagd i flera böcker, skrivna av personer som var inblandade eller haft god insyn (Sven Sundling, Lars Werkö, Ivan Östholm). Om Xalatan finns nästan ingenting dokumenterat, vid sidan av artiklar i medicinska facktidskrifter.

Xalatan är ett resultat av de framgångar Pharmacia i Uppsala hade i början av 1980-talet med sin produkt Healon, ett hjälpmedel som revolutionerade ögonkirurgin och förvandlade byte av lins vid grå starr från komplicerad operation till en rutinåtgärd. Healon är en hyaluronsyra, ett kroppseget ämne, som injiceras i ögat för att skydda det och behålla dess form under operationen.

Pharmacia behövde uppföljare till Healon och dåvarande forskningschefen inom ögonområdet, Bengt Ågerup, såg till så att företaget kom över en linstillverkare i Holland, Medical Workshop. Han fick också tips om att mannen bakom Healon, den ungerske forskaren Endre Balazs, kände en landsman, Laszlo Bito, som hade projekt på gång inom ögonområdet. Båda fanns vid ögonforskningsenheten vid Columbia University i New York.

Ågerup gick igenom Bitos projekt och fastade för ett medel mot glaukom, som byggde på teorin att använda prostaglandin för att sänka trycket i ögat. Prostaglandiner är fetter som förekommer naturligt i alla vävnader och har lokala reglerfunktioner i många organ.

De tester som gjorts av andra forskare på djur hade inte givit några övertygande resultat. Men testerna hade utförts på jagade djur, som olika gnagare. Bito hade dock testat på sina egna katter, som är jagande djur och fått helt andra resultat. Ett jagat djur behöver inte så bra synskärpa, viktigare är vidvinkel. För ett jagande djur är det tvärtom. Prostaglandinerna har olika effekt beroende på hur djurens ögon sitter.

Ågerup tyckte att Bitos teori var så intressant att Pharmacia 1983 köpte rättigheterna till hans uppfinning.

Vid denna tid hade president Ronald Reagan fått igenom en lag som innebar att uppfinningar, finansierade med federala medel, skulle utlicensieras till industrin. Inget amerikanskt läkemedelsföretag var dock intresserat av ett projekt där prostaglandin förs in i ögat för att bota glaukom. Pharmacia fick alltså rättigheterna och kunde dra igång sin forskning.

***

2. “Vi testade medlet på oss själva”

– Vi började behandla oss själva med droppar redan 1983-84 och då såg vi att det blev en bra effekt. Men man blev ju alldeles röd i ögonen.

Du tog det alltså själv?
– Ja visst för tusan. Jag fick ta ett öga i taget så att man kunde se något!

Det berättar Bengt Ågerup, som således spelade en central roll för Xalatans utveckling. Han anställde en farmakolog, sin blivande hustru Heléne, som första projektledare, och en fettkemist, Bahram Resul. Han skulle visa sig behärska tekniken att göra de svåra synteser, som krävdes för att få en fungerande molekyl. Ågerup såg också till så att Bengt Samuelsson, nobelpristagare i medicin 1982 för sin forskning på prostaglandiner, kom in i Pharmacias styrelse.

Ågerup var dock otålig, kände sig motarbetad och gick inte ihop med chefen för ögondivisionen, Jan-Erik Engqvist. Ågerup slutade på Pharmacia vid årsskiftet 1984/85 och flyttade till USA där han jobbade för Endre Balazs och dennes bolag Biomatrix innan han återvände till Sverige och startade Q-Med.

Under åren 1985-86 var Xalatan-projektet tidvis nedläggningshotat. Det hade i alla fall inte särskilt hög prioritet. I början av 1986 anställde Engqvist en finsk farmakolog, Johan Stjernschantz, som ansvarig för produktutvecklingen inom ögondivisionen. En av hans första uppgifter var att utvärdera om Xalatan-projektet skulle fortsatte. Det tyckte han.

JOHAN STJERNSCHANTZ

Många, som Affärsvärlden pratat med, understryker hur viktig Johan Stjernschantz var för projektet. Från början var han ansvarig för alla ögonprojekten, men det var bara Xalatan han ville ägna sig åt. Därför kom det att brytas ut och 1987 bli “en stat i staten” bland projekten. Han beskrivs som monoman, besatt av idén att få fram ett fungerande läkemedel, noggrann och ytterst kritisk mot sina egna resultat.

Han var reserverad, avskydde olika möten och trivdes bäst på laboratoriet. Dessutom var han försiktig med pengar, vilket gjorde att ledningen aldrig behövde bekymra sig över stora kostnadsöverdrag.

Även Stjernschantz testade på sig själv.

– Vi såg på Johans ögon hur projektet utvecklade sig. När han blev mindre röd i ögonen visste vi att det gick framåt, säger en person som var med tidigt i forskningsprocessen.

Som mest arbetade 70 personer med projektet. De molekyler som Bito och Columbia University kom med sänkte trycket men gick inte att använda eftersom de gav så mycket biverkningar. Molekylerna måste modifieras. Med hjälp av Bahram Resul fick Stjernschantz och hans grupp till slut fram en molekyl, som hade de önskvärda egenskaperna. I början på 1990-talet inleddes de kliniska prövningarna och sommaren 1996 blev Xalatan godkänt, både i Europa och USA.

Framtagningskostnaderna var mycket låga. I en artikel i New York Times för några år sedan uppskattades de totala kostnaderna till “betydligt mindre än 30 miljoner dollar”. Om det är sant innebär det att Pharmacia tjänade in hela investeringen på mindre än två kvartals försäljning! Under det halvår produkten hann vara på marknaden 1996 uppgick nämligen försäljningen till 30 miljoner dollar.

En nackdel med Xalatan i ögonen var en pigmentsförändring, som långsamt gjorde iris brunare. Det var inte bara ett estetiskt problem. Stjernschantz betraktade förändringen som medicinskt potentiellt farlig och en rad internationellt kända patologer anlitades.
Xalatan blev till en början bara godkänd som andrahandsbehandling för patienter som inte svarar på andra trycksänkande mediciner. Pharmacia tvingades göra en femårsstudie för att klara ut de medicinska problemen och få medlet godkänt som förstabehandling. Ett sådant godkännande kom 2002 för Europa och USA; i Japan krävdes inte en lika stor studie för att bli förstaval 1999.

Hur mycket femårsstudien kostade är inte bekant. Men det torde röra sig om ett par hundra miljoner dollar. Totalsumman för att få fram Xalatan hamnar i vilket fall som helst långt under vad som betraktas som normalt för att få fram ett nytt läkemedel, drygt 800 miljoner dollar.

***

3. Konsten att missa en vinstmaskin

Bruttomarginalen för en produkt som Xalatan är mycket hög, sannolikt över 90 procent. Det är alltså en mäktig vinstmaskin som Pfizer idag förfogar över. Den givna frågan är varför det gamla Pharmacia inte förmådde exploatera denna medicin, som i stället främst blev en glädjekälla för amerikanska aktieägare?

En del hävdar att Xalatan minst lika mycket är en framgång på grund av marknadsföringen som av forskningen.

– Xalatan hade aldrig blivit en så stor produkt utan den marknadsmuskel som fanns bakom, säger en person som varit verksam lång tid i ögondivisionen.

Utan Pharmacia & Upjohn och det nya Pharmacia och den klarsynthet som fanns hos vd Fred Hassan och forskningschefen Göran Ando hade detta aldrig blivit en “blockbuster”.

Hur stort hade Xalatan kunnat bli utan alla dessa fusioner?
– Kanske hälften så stort. Det hade nog varit möjligt, menar denne person som vill vara anonym.
Mot detta kan invändas att gamla Pharmacia med Healon visade att man var minst lika bra på marknadsföring som på forskning. Målgruppen för Healon, ögonkirurger, är starkt begränsad och därmed lätt att nå för ett litet företag. Gruppen ögonläkare, som sätter in behandling mot glaukom, är större, men inte omöjlig att klara för andra än de allra största läkemedelsbolagen.

Gamla Pharmacia hade en stark ställning hos ögonläkare, vilket underlättade framtagningen av Xalatan.

Men allt detta slogs sönder när fusionskarusellen snurrade igång med full kraft i början av 1990-talet. Ögonområdet prioriterades ned. Glaukom ansågs vara en för liten sjukdom att satsa på. Den lilla rest av forskning som fanns kvar flyttades till USA. Stjernschantz och några forskare gick över till Uppsala universitet och bedrev under några år forskning som finansierades av Pharmacia & Upjohn.

***

4. “Det hade blivit världsledande”

– Min förhoppning var att vi skulle bygga ett världsledande företag på ögonområdet. Det var märkligt att vi inte fick fortsätta.

Det säger idag Johan Stjernschantz, som ledde Xalatanprojektet fram till godkännandet 1996.

– Jag är säker på att det varit möjligt. Min stora förhoppning var att vi skulle få fortsätta i Uppsala att bygga upp en ny teknologi runt det vi hade utvecklat. Tanken var ursprungligen att vi inom Pharmacia skulle ta fram en andra generation Xalatan och ägna oss åt andra indikationer också. Men i och med fusionen med Upjohn omprioriterades forskningsprogrammet och då ville ledningen lägga ned prostaglandinforskningen. När ledningen upptäckte att Xalatan höll på att bli en stor produkt insåg man dock att det behövdes en viss forskningsresurs. Därför fick vi fortsätta vår forskning på universitetet en tid.

Var det inte märkligt att ledningen lade ner forskningen?
– Jo, det var märkligt. Jag blev naturligtvis mycket besviken. Men den lösning vi fick, att fortsätta på universitetet, var en god kompromiss skulle jag säga. Det är alltid så att personer i ledande ställning gör sina prioriteringar. Jag var anställd, chefen tog beslutet och jag fick rätta mig därefter. Ibland blir det fel, ibland rätt. Det är inte så mycket man kan göra åt det.

Du verkar bitter?
– Nej, jag vill inte säga att jag är bitter. För mig gav det en stor intellektuell tillfredsställelse att kunna ta fram ett helt nytt läkemedel, som har stor klinisk betydelse. Det är inte många som lyckats med det. Jag har fått väldigt mycket feed-back från stora delar av världen, från patienter, läkare och så vidare. Och jag har fått många pris.

Men du har inte fått någon royalty på försäljningen som uppfinnaren Laszlo Bito?
– Nej, det har jag inte. Bito hade en annan situation. Han var uppfinnare av konceptet på Columbia University och universitetet gick med på att sälja det till Pharmacia under förutsättning att universitetet och uppfinnaren skulle få en viss royalty. Jag var anställd av Pharmacia och som anställd får man ingen royalty.

Förra året valde Pfizer att sälja hela Healon-verksamheten, med motiveringen att den ögonkirurgiska verksamheten inte ansågs överensstämma med Pfizers kärnverksamhet. Köpare var amerikanska Advanced Medical Optics, som betalade 450 miljoner dollar för en verksamhet som omsätter omkring 150 miljoner dollar.

Pfizer har dock under senare år förstått att även ögonprodukter kan bli stora. Därför har Pfizer valt att samarbeta med ögonföretaget Eyetech kring en produkt, som ska behandla den vanligaste synskadan hos personer över 50 år, makuladegeneration, alltså åldersförändring av gula fläcken. Marknaden för denna produkt bedöms vara flera gånger större än för medel mot glaukom.

***

5. Vart tog läkemedlen vägen?

Svensk läkemedelsforskning är inte så stark som man får intryck av när man lyssnar på politiker och branschföreträdare. Uppenbarligen har det begåtts strategiska misstag, som slagit negativt på innovationsförmågan. Det syns i lanseringsstatistiken. Det har inte kommit så mycket nytt från svensk läkemedelsforskning sedan Xalatan lanserades för snart tio år sedan. Mest har det rört sig om varianter på det som finns.

De senaste 60 åren har svensk läkemedelsforskning tagit fram ett 30-tal originalläkemedel som haft stor medicinisk betydelse. På 1940-talet kom några viktiga preparat, exempelvis Astras lokalbedövningsmedel Xylocain och ett medel mot tuberkulos från Ferrosan (PAS). På 1950-talet kom i stort sett ingenting, med undantag för Arvid Carlssons medel mot Parkinson (L-dopa).

På 1960-talet var det också tomt med nyheter. Största innovationen var Vitrums näringslösning Intralipid. Det blev bättre på 1970-talet. Då lanserade Astra tre produkter, varav en blev mycket stor, Seloken, ett medel mot högt blodtryck och andra hjärt/kärlbesvär.

1980-talet var det gyllene decenniet för svensk läkemedelsforskning. En rad mycket starka produkter kom ut på marknaden från alla de större läkemedelsbolagen, som resultat av forskning på 1960- och 1970-talet. Astra lanserade astmamedlet Pulmicort och allergimedlet Rhinocort som fick ett lyft med inhalatorn Turbuhaler som kom 1987.

Hjärtmedicinen Plendil blev också en framgång. Men det stora utropstecknet var förstås magsårsmedlet Losec 1988, som gjorde Astra till ett stort läkemedelsbolag. Men även Pharmacia, med ögonoperationshjälpmedlet Healon, och Kabi med tillväxthormonet Genotropin och det blodproppsförebyggande Fragmin, fick betydande försäljningslyft.

Under 1990-talet och framåt har det varit tunnare. Vid sidan av Xalatan fick Pharmacia också ut Detrusitol, mot urininkontinens, vid denna tid. Från Astra kom mest varianter av redan lanserade medel. En ny blodtrycksmedicin, Atacand, kom dock 1997. Den är utvecklad tillsammans med japanska Takeda och Astra fick tillgång till substansen efter en patentstrid.

Astra, och Astra Zeneca, har varit duktiga på att förlänga livet på substanser som tappar sitt patentskydd. Xylocain är fortfarande en stor produkt, trots 50 år på marknaden. Seloken fick nytt liv när en ny beredningsform (ZOC) togs fram 1986. Och uppföljaren till Losec, Nexium, har gjort att försäljningstappet på magsårsområdet blivit måttligt för Astra Zeneca sedan Losec-patentet gick ut häromåret. Största framgången med en helt ny produkt har den brittisk-svenska koncernen haft med en Zeneca-substans, Seroquel, mot schizofreni, lanserad 1997.

Så varför har det varit så tunt med läkemedelsnyheter under senare år? Eftersom det tar minst tio år att få fram ett nytt läkemedel måste förklaringen sökas i beslut som togs under 1980-talet.

På Kabi Vitrum och Pharmacia var det full ägarturbulens under denna tid, med en del bisarra inslag, som när Refaat El-Sayed försökte köpa Kabi Vitrum. Alla fusioner som följde gav inget bra forskningsklimat. Det blev mer avveckling än utveckling. Från de rester som finns kvar i landet, i nya forskningsbolag som Biovitrum och Active Biotech, har det ännu inte kommit någonting.

Också på Astra gjordes under 1980-talet en del organisationsförändringar inom forskningen och marknadsföringen som kan ha varit negativa för den fortsatta utvecklingen. Lars Werkö är en av dem som är övertygad om att så är fallet. Han var själv ansvarig för forskningen fram till 1985 då han slutade. De innovativa produkterna tog slut därför att ledningen lade sig i för mycket av forskningen. Den nyskapande forskningen fick stå tillbaka för mer kortsiktiga kommersiella satsningar, enligt Werkö. Vid denna tid avvecklades också det vetenskapliga rådet i Astra, som dessutom bröt med Arvid Carlsson.

***

6. Strategivalet som sänkte industrin

Många har varit kritiska till det uttåg ur Sverige, som blev följden för forskningen av alla fusionerna. Frågan är om inte avvecklingen av den svenska ögonforskningen i Uppsala är det som upprör mest, särskilt nu när vi vet vilket stor produkt Xalatan blev. Pharmacia var på väg att bygga upp en framskjuten position, tack vare skicklig exploatering av uppfinningar från två ungerska forskare verksamma i USA. Men ögonforskningen passade inte in strukturerna. 1996 var Pharmacia & Upjohn exempelvis på gång att köpa upp ögonföretaget Allergan i USA, men dåvarande storägaren Volvo opponerade sig eftersom det skulle minska dess handlingsfrihet att sälja sina P&U-aktier, om planerna gick om intet.

Av Pharmacias forskning hade det kunnat bli ett världsledande ögonbolag. Om ledningen och ägarna, i stället för fusionsspåret med italienska Fice och amerikanska Upjohn, valt en nischstrategi hade ögonverksamheten kunnat kompletteras med andra nischinriktade produkter, som fanns hos dåvarande Kabi Vitrum och Pharmacia: tillväxthormon (Genotropin), medel mot urininkontinens (Detrusitol), blodpropp (Fragmin) och blödarsjuka (Refacto). Dessa produkter, plus Healon, sålde i fjol för 3,5 miljarder dollar, alltså nästan 25 miljarder kronor.

Ett bolag med dessa produkter och denna försäljning skulle som börsnoterat bolag i dag vara värt ungefär 100 miljarder kronor, tre gånger så mycket som Gambro. Det hade med sin struktur och inriktning – en blandning av bioteknik och traditionell läkemedelskemi – påmint om bolag som danska Novo Nordisk, schweiziska Serono eller tyska Schering, tre lönsamma nischbolag som haft en betydligt bättre kursutveckling under senare år än stora läkemedelsjättar som Pfizer och Astra Zeneca.

De som ledde Kabi Vitrum och Pharmacia trodde inte på någon nischstrategi. De ville, med hjälp av fusioner, göra ett stort läkemedelföretag av alla dessa nischprodukter. Företagsledningen för Pharmacia & Upjohn hade visionen bli en av de fem stora i världen. Det var naturligtvis dömt att misslyckas. Till bilden hör att både Kabi Vitrum och Pharmacia hade ägare som varken var engagerade eller långsiktiga, staten och Volvo. Ägarna ville ur sina engagemang vilket gav stor makt åt företagsledningarna och deras rådgivare, personer som Jan Ekberg, Sören Gyll, Mats Pettersson och Håkan Åström.

Många som var med och tog de avgörande besluten skäms nog i dag över resultatet. Symbolen för att mycket gick snett är den tomma sprutfabriken i Fyrislundsområdet i Uppsala, för produktion av engångssprutor med tillväxthormon. Den lär ha kostat närmare en miljard kronor att bygga, men har aldrig tagits i bruk. Pfizer behöver den inte. Vad den ska användas till är ännu inte bestämt.

Den svenska läkemedelsbranschen har fått ett stort hål. Mellan stora Astra Zeneca och alla små forskningsbolag finns ingenting. Där kunde det ha funnits ett medelstort nischinriktat företag med världsledande ställning på flera områden.

__________________

Mannen bakom Xalatan

Namn: Johan Stjernschantz.
Född: 1947 i Vasa, Finland.
Utbildning: Läkare från Helsingfors universitet, disputerade 1976 på en avhandling om ögonfysiologi, 1977-78 gästforskare vid Uppsala universitet, 1979-82 gästforskare och biträdande professor vid Yale, USA.
Karriär: Medicinsk chef på finska ögonbolaget Star 1983-86, Pharmacias ögondivision från 1986, projektledare för Xalatan 1987-96, forskning vid Uppsala universitet finansierad av Pharmacia & Upjohn 1997-2002, professor i medicinsk farmakologi och läkemedelsutveckling vid Uppsala universitet 1999, lämnade nyligen professuren för att helt ägna sig åt det egna bolaget, Synphora, som sysslar med ögon- och prostaglandinforskning.
_________________________

Alla dessa fusioner
Fusionerna i svensk läkemedelsindustri tog fart i mitten på 1980-talet. Det började med att Leo 1984 köpte Ferrosan för att två år senare slukas av Pharmacia, som i sin tur i praktiken slukades av statliga Kabi Vitrum 1990. Det skedde i samband med efterkrigstidens dittills största svensk fusion, då statliga Procordia, som ägde Kabi Vitrum, köpte Volvos ägarandel i Pharmacia.

Ur detta skapades Kabi Pharmacia, med Kabi-direktörer vid rodret. Det dröjde inte länge förrän det var dags igen. 1993 förvärvades italienska Farmitalia Carlo Erba och innan detta var färdigsmält kom den stora fusionen 1995 med amerikanska Upjohn.

Efter fem år och ett vd-byte 1997, då Fred Hassan tog över, var det dags igen. Hassan tyckte inte att produkterna höll måttet. Han ville åt de smärtlindrande cox-2 hämmarna Celebra och Bextra, hos Searle, dotterbolag till Monsanto. Det blev ett bud år 2000 på hela Monsanto, inklusive den stora kemirörelsen. Pharmacia & Upjohn blev Pharmacia.

Även Pfizer var ute efter cox-2 hämmarna och 2002 kom budet många väntat på. Pfizer köpte Pharmacia och fusionen genomfördes formellt i april 2003. På detta sätt har stora delar av svensk läkemedelsindustri hamnat hos Pfizer, dock bara försäljning och produktion. Pfizer bedriver ingen forskning i Sverige.
________________________

Tre ögonsjukdomar
Tre vanliga ögonsjukdomar som ofta drabbar äldre är katarakt (grå starr), glaukom (grön starr) och makuladegeneration (åldersförändring av gula fläcken).

Katarakt innebär grumlig lins. Den kan bytas ut mot en konstgjord lins. Med hjälp av Healon tar det 10-20 minuter. I Sverige görs varje år ungefär 80 000 ingrepp, vilket gör dem till de mest frekvent utförda operationerna i landet.

Glaukom är ofta förknippat med förhöjt ögontryck, vilket påverkar synfältet. Xalatan är världens mest använda medel mot glaukom. Sedan lanseringen har 100 miljoner receptförskrivningar gjorts. I Sverige har ungefär 100 000 personer glaukom.

Makuladegeneration innebär förändringar av gula fläcken på näthinnan, på grund av nybildade blodkärl, med synnedsättningar som följd. Pfizer har lanserat en produkt som ska stoppa nybildningen av blodkärl. I Sverige lider ungefär 300 000 personer av sjukdomen.