Spelet om mirakelmedicinen

För ett och ett halvt år sedan åt läkemedelsbolaget Medivirs grundare Bo Öberg middag i San Francisco med John Martin, vd på branschkollegan Gilead. Det hade varit en solig vårdag och de båda vännerna träffades på The Waterbar restaurant inte långt från Fisherman’s Wharf, den turisttäta delen av stadens hamnkvarter.

De känner varandra sedan länge. Första gången de träffades var på en läkemedelskonferens, The International Conference on Antiviral Research, för snart 30 år sedan. Forskningsområdet var då förhållandevis nytt och konferensen hade inte fler deltagare än att de rymdes i ett större klassrum. Det rörde sig om ett 50-tal personer. Bo Öberg var ansvarig för den antivirala forskningen på svenska Astra, John Martin hade samma befattning på den amerikanska läkemedelsjätten Bristol Myers Squibb. De båda forskarna gillade varandra och behöll kontakten. Om Öberg befann sig i San Francisco träffades de och åt middag.

Bo Öberg och John Martin gick strax efter det första sammanträffandet ett gemensamt öde till mötes. Astra beslöt lägga ned sin antivirala forskning och Bo Öberg fick lämna. Men med sig fick han ett antal substanser, som blev grunden för Medivir. Bristol Myers Squibb fattade strax därefter motsvarande beslut, men inte heller John Martin lämnade tomhänt. Hans substanser blev fundamentet till dagens Gilead.

Öbergs besök i San Francisco förra året föranleddes av ännu en internationell läkemedelskonferens, fast av en annan dimension än den där gången på 1980-talet. Det var hektiska dagar med mängder av seminarier och föredrag, ändå fann han tid för en avkopplande middag med sin gamle vän och några av dennes kollegor på Gilead. Efter en drink på The Terrace Bar satte de sig till bords. Det naturliga samtalsämnet hade varit hepatit C, den besvärliga virussjukdom som slår sig på levern och som båda bolagen utvecklar läkemedel mot. Båda hade också preparat i fas III-studier, alltså det sista steget av tester innan en medicin kan godkännas och säljas, som hade visat mycket goda resultat. Men ingen av männen berörde ämnet. Det var elefanten i rummet som ingen låtsades om.

Skälet är att de numera inte bara är kollegor inom den antivirala forskningen. De är också varandras tuffaste konkurrenter. John Martins Gilead äger Sovaldi, en polymerashämmare mot hepatit C. Bo Öbergs Medivir har, med stöd av den amerikanska läkemedelsjätten Johnson & Johnson, utvecklat Olysio (även kallat Simeprevir), en så kallad proteashämmare mot samma sjukdom. Båda godkändes i slutet av 2013. De sex första månaderna i år såldes Sovaldi för 5,75 miljarder dollar, Olysio kammade in 1,19 miljarder dollar. Bägge preparaten har därmed på bara ett halvår blivit så kallade ”blockbusters”, alltså läkemedel som säljer för över 1 miljard dollar i årstakt. För Medivir innebar det royaltyintäkter de första sex månaderna på 662,4 miljoner kronor.

Under 2014 har Olysio och Sovaldi ofta förskrivits ihop för kombinationsbehandling. Men medan Medivir och Johnson & Johnson vill fortsätta att samarbeta med Gilea­d, har Gilead helt andra planer.

***

Håkan Mogren tillträdde som vd för Astra våren 1988 och bestämde sig ganska snart för att koncentrera bolagets forskningsportfölj. Den anti-virala forskningen, där HIV-forskningen vid den här tiden var den mest uppmärksammade, skulle läggas ned. Verksamheten kostade många miljoner per år och resultaten dittills var inte tillfredsställande. Bättre då att sälja substanserna till andra bolag – helst ett utländskt, som skulle kunna betala bättre – och fokusera på mer fruktbar verksamhet. Men beslutet väckte bestörtning hos såväl forskare som läkare och patienter. Även socialminister Gertrud Sigurdsen var kritisk. Så Håkan Mogren började söka en svensk lösning och efter diskussioner med bland andra det Malmöbaserade Kabi Vitrum beslöts att professor Bo Öberg och docent Nils Gunnar Johansson, som hade lett forskningen på Astra, skulle få ta över substanserna.

De bildade 50 000-kronors-bolaget Medivir med bas i Huddinge söder om Stockholm, anställde ett 15-tal personer och knöt samtidigt till sig forskare från flera svenska universitet. Därmed hade Medivir lika många virusforskare som flera av de internationella läkemedelsbolagen. Inriktningen var inte bara HIV. Medivir forskade även kring hepatit B, hepatit C, bältros, gulsot och influensa, liksom ett antal andra virusbaserade infektionssjukdomar.

Det började bra. Bara några månader efter starten offentliggjordes att forskarna hade fått fram ett medel som i djurförsök visade sig vara klart effektivare mot aids än de preparat som då fanns på marknaden, i synnerhet AZT. Medivir nådde även andra forskningsframgångar med substanser mot aids och åren kring 1990 kunde läkemedelsforskning knappast bli hetare än så. Mot den bakgrunden var det inte konstigt att bolaget 1996, åtta år efter starten, sökte sig till Stockholmsbörsen.

Medivir hade då breddat portföljen och licensierat ut flera substanser mot HIV och andra virussjukdomar till stora amerikanska läkemedelsföretag som Eli Lilly och American Cyanamide/Lederle. Bo Öberg och Nils Gunnar Johansson var dessutom namnkunniga forskare och sammantaget betraktades Medivir som en lysande stjärna på den svenska bioteknikhimlen. Tack vare den breda portföljen slapp Medivir dessutom stora bakslag, likt dem som på senare år har drabbat forskningsbolag som Active Biotech, Diamyd Medical eller Maxim, där besvikelse över en fas II- eller III- studie har urholkat stora delar av värdet över en börsdag. Positivt för Medivirs del var också att de flesta pressreleaser som skickades ut de första åren gällde nya samarbeten med internationella läkemedelsjättar. Ett bevis på att bolaget hade den kompetens som krävdes för att tillgodose de multinationella spelarnas höga krav.

Men trots de många samarbetsavtalen – som inte bara gav cred utan också en ansenlig mängd så kallade ”milestone payments” – uteblev forskningsframgångarna. Medivir forskade, labbade, odlade och screenade, men det blev liksom inget. I mitten av 2007, efter mer än ett decennium som noterat bolag, var Medivirs börsvärde fortfarande bara 1,3 miljarder kronor.

Gilead, som startades bara ett år före Medivir, var vid samma tidpunkt värt 35 miljarder dollar, eller uppemot 250 miljarder kronor. Gilead grundades av Michael Riordan, en läkare och riskkapitalist som trodde mycket på antisenseläkemedel, en metod för att säkerställa att gener inte bildar ett visst protein. Det ansågs vara framtiden i slutet av 1980-talet, men spåret gick snett och Riordan anställde John Martin, som både tog över ledningen och hade med sig några substanser från Bristol Myers Squibb. Med dessa lyckades Gilead forska fram och köpa in olika läkemedelskandidater. 1996 lanserades Vistide, ett medel mot en svår ögoninfektion som utvecklas hos aidspatienter. Tre år senare godkändes Tamiflu mot influensa, och 2001 kom storsäljaren Viread, ett läkemedel mot HIV, som gjorde Gilead till en av de ledande på området för HIV/aids. Varje nytt godkännande ledde förstås till förbättrat kassaflöde, pengar som kunde användas för att trappa upp tempot i forskningen. Dessutom steg kursen och Gilead kunde köpa fler läkemedelskandidater från andra bolag.

I dag har Gilead 18 läkemedel på marknaden, inom HIV/aids, leversjukdomar, hjärt-kärl och andning. Börsvärdet uppgår till 150 miljarder dollar, över 1 100 miljarder kronor. Den 24 oktober i år gick Gilead förbi Oracle i värde och kvalade därmed in på listan över de 20 största börsföretagen i USA.

***

Det finns flera förklaringar till att Gilead har lyckats så mycket bättre än Medivir. Utöver de tidiga forskningsframgångarna som nämndes ovan har den amerikanska, mer mogna marknaden för riskkapital för forskningsbolag sannolikt spelat in. Benägenheten att investera mångmiljonbelopp och ta stora risker är klart större i USA. När Gilead noterades 1992 tog bolaget in cirka 800 miljoner kronor i riskkapital, när Medivir noterades fyra år senare uppgick nyemissionsbeloppet till 150 miljoner kronor.

Till det kommer att forskaren John Marti­n har visat sig vara en lysande entreprenör, företagsledare och affärsman. Parallellt har Medivir under långa perioder drivits av ekonomer med bristande kunskaper om läkemedelsforskning och inte sällan har det förekommit slitningar mellan forskare och ekonomer. Med jämna mellanrum har Medivir också frångått – eller varit på väg bort från – sin ursprungliga affärsidé och ägnat sig åt annat.

Redan 1995 förvärvades exempelvis CCS, som tillverkar kroppsvårdsprodukter, generika och receptfria läkemedel. Bolaget omsatte cirka 60 miljoner kronor och gjorde ett resultat efter skatt på 9 miljoner kronor. Tanken var att överskottet skulle stoppas in i Medivirs forskning. Men det beskrevs också som ett sätt att ge Medivir, som inte hade någon egen tillverkning, möjlighet att tillverka och marknadsföra egna produkter.

CCS var så småningom involverat i att ta fram en salva mot munherpes, men utöver det var bolaget en apart del av Medivir. Varför ett forskningsbolag ska lägga managementresurser på att producera och sälja hand- och fotkrämer eller hydrokortison­salvor lyckades ingen komma med en övertygande förklaring till, och 2003 sålde den då nytillträdde vd:n Lars Adlersson CCS till riskkapitalbolaget Segulah. Medivir tillfördes 210 miljoner kronor och Segulah amorterade dessutom av CCS utestående skuld. Ekonomiskt blev äventyret ingen dålig affär för Medivir, men ingen vet förstås vad som hänt om pengar och tid hade lagts på annat.

Framöver skulle fokus ligga på forskning. Under 2003 och 2004 knöts flera samarbetsavtal. Tre kandidater mot HIV utlicensierades under 2003, bland annat till Glaxo Smithkline och Boerhringer Ingelheim. Och 2004 utlicensierades Olysio till Johnson & Johnson.

– Jag är lite riskavert, jag ville hålla mig till de projekt som var längst framskridna, säger Lars Adlersson i dag.

Han vill inte kommentera vilka olika uppfattningar om strategi som fanns inom bolaget, men säger:

– Jag tror att det generellt sett ofta finns en skillnad i synsätt mellan forskare, entreprenörer och grundare och de som kommer in lite senare.

Enligt Bo Öberg fanns även planer på att Medivir skulle börja sälja generika, alltså kopior av läkemedel där patenten hade löpt ut. Det motsatte sig Öberg.

– Vi kan uppfinna, vi varken kunde eller kan något om generika. Det är jättehård konkurrens på den marknaden, men alla var allmänt pessimistiska för att de stora läkemedelsbolagen hade misslyckats med att ta fram nya läkemedel. Då var det inget som ett litet forskningsbolag skulle kunna lyckas med heller.

Under 2008 pågick också en process att sälja hela eller delar av bolaget, men affären gick i stå. I december det året avgick Lars Adlersson plötsligt. På egen begäran, hette det i pressmeddelandet. Men när fallskärmen på 3,7 miljoner kronor blev offentlig, gick det inte längre att hålla tillbaka sanningen. Det hade varit diskussioner – för att inte säga bråk – i styrelsen.

– Jag valde att lämna efter en strategisk diskussion. Jag ville driva bolaget i en riktning, andra ville driva det i en annan riktning. Jag ville inte medverka till att trappa upp konflikten eftersom det kunde ha skadat bolaget, säger Lars Adlersson nu i efterhand.

Året därpå fyllde Bo Öberg 70 år. En uttalad eller outtalad åldersgräns i många svenska styrelser. En källa säger till Affärsvärlden at Öberg tvingades bort, men enligt Öberg trodde han inte att en styrelseledamot fick sitta längre än till 70. Efter att ha säkerställt att Medivir skulle förbli ett forskningsbolag avböjde han omval och lämnade sin baby.

***

Skam den som ger sig. Den 3 augusti 2009 godkändes äntligen Medivirs läkemedel mot munsår, Lipsovir av den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Strax efter kom samma sak i Europa, så att preparatet fick marknadsföras receptfritt i 14 europeiska länder. Medivirs första kommersiella genombrott var ett faktum.

Marknaden för munsår är stor, men spelarna är många och de varumärken som redan fanns är starka. En gammal tumregel säger att det första preparatet mot en åkomma tar ungefär halva marknaden. Om medicinens effektivitet är snarlik tar tvåan ungefär hälften av det som är kvar. Och så vidare. Under 2010 lanserades preparatet i Sverige och Finland, 2011 började det säljas i övriga Europa och USA.

Det verkliga hoppet för Medivir och dess aktieägare var och är dock TMC 435 mot hepatit C. Sjukdomen gick under radarn i många år. Den drabbade framför allt missbrukare, inkubationstiden var lång och forskarna hade svårt att förstå vad det var de smittade led av och hur de hade smittats. Någon form av hepatit, tycktes det, men varken A eller B kunde spåras. Först 1989 lyckades forskare identifiera viruset, men inte genom att finna själva viruset, utan genom att hitta virus-RNA i den sjuka levern, som inte fanns i den friska. Så småningom talades det om hepatit C som en ”tyst epidemi” eftersom sjukdomen förstörde levern långsamt utan att symptomen märktes nämnvärt till en början. Men utan behandling är det många som utvecklar skrumplever eller cancer inom ett decennium eller två.

Eftersom sjukdomen upptäcktes så sent har smittan spridits vidare genom blodtransfusioner och återanvändning av sprutor. I Västvärlden är det framför allt missbrukare som drabbas av det senare, men i utvecklingsländer är det vanligt att man delar sprutor inom sjukvården, vilket är en starkt bidragande orsak till sjukdomens spridning. I dag är uppskattningsvis 2,5 procent av världens befolkning, motsvarande 170 miljoner personer, smittade och omkring en miljon beräknas dö årligen av åkomman.

Denna stora och tysta pågående tragedi har dock lockat ett stort antal forskningsmiljoner. Marknaden för hepatit C-läkemedel beräknas för närvarande uppgå till 20 miljarder kronor.

I september 2011 blev det klart att Medivir skulle få presentera sina forskningsresultat för bolagets ”direktverkande antiviraler” på AASLD 2011, den årliga leverkonferens som detta år skulle äga rum i november i San Francisco. Medivir fick göra en så kallad ”late-breaking”-presentation med de resultat som framkommit i Johnson & Johnsons fas II b-studie. Medivirs dröm om miljardintäkter såg äntligen ut att gå i uppfyllelse.

***

Den 4 november 2011 slogs dörrarna upp till ”The Liver Meeting” eller AASLD. Konferensen samlade läkare, hepatologer, forskare och läkemedelsförsäljare, bland andra. Representanter från Medivir och Gilead var där, i likhet med ytterligare cirka 9 000 personer. Från halv sju på morgonen till nio på kvällen under de fyra dagar som konferensen varade presenterades totalt cirka 2 200 vetenskapliga resultat kring leversjukdomar.

De som ägnade sig åt hepatit C var vana vid att samlas i de mindre mötesrummen, långt från konferensens huvudscen. Men detta år var intresset för hepatit C större än vanligt. Söndagen den 6 november stod professor Ed Gane på podiet. Han presenterade resultat för Pharmassets preparat PSI-7977. Det blev knäpptyst i rummet. Pharmassets substans hade i flera kliniska studier visat på 100-procentig botningsgrad, utan användandet av interferon. Det var banbrytande resultat.

Dagen därpå var det dags att presentera Medivirs TMC 435. De enastående resultaten från dagen innan tog lite grann udden av de positiva data som presenterades. Men den färska fas II b-studien visade trots allt att det inte rådde någon tvekan om att kombinationsbehandlingar med bolagets kandidat var klart bättre än de alternativ som fanns på marknaden.

Såväl Pharmasset som Medivir/Johnson & Johnson skulle nu påbörja fas III-studier. Om de var framgångsrika skulle bolagen kunna ha preparat färdiga på marknaden 2014. Medicinerna är inte helt lika. Pharmassets läkemedel är en så kallad polymerashämmare, som angriper viruset på ett sätt. Medivirs läkemedel Olysio är en proteashämmare, som slår på ett annat sätt. Men tillsammans skulle de komplettera varandra väl och det hade Johnson & Johnson redan insett. Ett halvår tidigare, i juli 2011, hade bolaget inlett kombinationsstudier med de två preparaten och dessa betraktades som så lovande av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA att de hade beviljats så kallat fast-track, alltså snabbare handläggning än normalt.

På läkarkongressen väckte presentationerna en hel del uppmärksamhet, men på börsen möttes de snarast med gäspningar. Efter konferensen föll både Pharmassets och Medivirs kurs tillbaka lite. Få investerare tycktes förstå vilka genombrott bolagen stod inför.

Men det gjorde John Martin. Tillsammans med de preparat som Gilead hade i sin forskningsportfölj, bland annat en proteashämmare i fas II – alltså samma typ som Medivirs Olysio – skulle PSI-7977 kunna bilda en utmärkt kombinationssubstans. Två veckor efter konferensen, den 21 november 2011, slog Martin till och la ett bud på Pharmasset värt 11 miljarder dollar, omkring 80 miljarder kronor. Budpremie var 89 procent.

– John Martin var djärv som vågade göra det. Nukleosidanaloger är ofta mer toxiska och har risk att falla i sena patientstudier, men han tog risken och det lyckades, säger Bo Öberg.

Förvärvet var dåliga nyheter för Medivir. Plötsligt var den tänkta samarbetspartnern i händerna på en global jätte som höll på att utveckla en egen proteashämmare mot hepatit C. Risken var förstås stor att Gilead skulle använda den i sin kombination, hellre än Medivirs/Johnson & Johnsons variant. Nu var allt en kamp mot klockan. Det gällde för Johnson & Johnson att få ut Olysio så fort som möjligt på marknaden för att få ett försprång gentemot Gileads proteashämmare.

Den 23 november 2013 godkändes så Olysio av FDA. Två veckor senare, den 6 december 2013, var det Gileads tur med Sovaldis, som alltså är den polymerashämmare som följde med Pharmasset. Försäljningen för båda tog fart omedelbart, även om Gileads försäljning utvecklades mycket snabbare, som nämndes i inledningen av artikeln.

Under 2014 har Sovaldi och Olysio sålts tillsammans. Johnson & Johnson har också bedrivit fortsatt kombinationsforskning för att försöka få läkare att rekommendera de två preparaten i kombination. Men nu börjar olyckskorpar kraxa om att Olysio är en dagslända, med ett kort, lyckligt, intensivt liv och en alltför snabb död.

– Erik Hultgård som är en duktig analytiker skrev i maj ”the party is drawing to the end”, men i min skalle har partyt knappt börjat. Medivir har fått över 1,1 miljarder kronor enbart i royalties till och med september i år och dessutom har man egen försäljning i Norden. Ryktet om Olysios död är överdrivet, säger Medivirs förre vd Maris Hartmanis.

FDA beslöt visserligen tidigare denna månad att godkänna Olysio som del i en cocktail som också innehåller Sovaldi. Men frågan är om det räcker. En månad dessförinnan godkändes nämligen Harvoni, Gileads eget kombinationspreparat som kombinerar Sovaldi med bolagets nyframtagna NS5A-replikationskomplexhämmare Ledipasvir. Forskningsresultaten är goda och preparatet är dessutom billigare än kombinationen Sovaldi/Olysio som kostar runt 150 000 dollar, 1,1 miljoner kronor, för en behandling. Harvoni kostar ”bara” 94 500 dollar, 700 000 kronor, per behandling.

Effekten har inte låtit vänta på sig. Försäljningen av Harvoni har visserligen just börjat, men den verkar redan skjuta fart, enligt Bloomberg. För Olysio ser det sämre ut. Även om det är för tidigt att dra några stora slutsatser finns det tydliga tecken på att försäljningen har försvagats snarare än stärkts sedan Harvoni kom på marknaden.

Konkurrensen från Harvoni är inte det enda problemet. Abbott är också på väg ut på marknaden med ett läkemedel som kombinerar tre olika substanser. Även Merck har ett preparat i pipeline.

– Det viktiga för oss är att fokusera på vår forskningsportfölj, på att sälja egna läkemedel i Norden och de produkter vi licensierat in från andra. Vi har många spännande produkter i vår pipeline och vi har visat att vi kan forska fram fungerande läkemedel som når marknaden, säger Medivirs nuvarande vd Niklas Prager.

Samtidigt har Medivir precis avslutat ytter­ligare en strid. 2013 återinträdde Bo Öberg i Medivirs styrelse, för att byta ut ordförande och vd, enligt honom själv. Han ville stärka forskningsprofilen. Det föll inte i god jord hos de institutionella investerare som satt i valberedningen. Efter hårda diskussioner beslutades att ordförande Göran Pettersson, vd Maris Hartmanis, men även Bo Öberg själv, skulle avgå.

Bråket till trots, 2014 blir ett hejdundrande år för Medivir. Det förlustbringade forskningsbolaget omsatte de första nio månaderna 1,4 miljarder kronor, vinsten före skatt låg på 982 miljoner kronor. Samtidigt har aktiekursen klättrat 26 procent sedan årsskiftet och börsvärdet är nu 3,3 miljarder kronor. För ett par veckor sedan kallade så Medivir till extra bolagsstämma. Där beslutades att bolaget skulle dela ut 625 miljoner kronor till ägarna.

– Ett amerikanskt bolag som fått in 100 miljoner dollar i kassan hade gasat på ännu hårdare. Är det något man borde ha lärt sig i den här branschen är det att man aldrig kan ha för mycket pengar, säger en bransch­kännare.

Han nämner Idenix som exempel. Bolaget köptes i somras av det amerikanska läkemedelsbolaget Merck för cirka 3,85 miljarder dollar, nästan 30 miljarder kronor.

Det är svårt att frigöra sig från känslan att det fortfarande är ekonomer snarare än forskare som styr Medivir. Frågan är om det går att bekämpa hårdnande konkurrens och nya preparat från andra tillverkare med Excel-beräkningar och aktieutdelningar.