Recept för en sjuk industri

Veckorna före jul blev krisen i Astra Zeneca uppenbar. Efter ett år under vilket bakslagen kommit slag i slag och bristen på kreativitet och innovation varit tydlig möblerade man om i företagsledningen allt medan aktien rasade och flera av de stora analyshusen sänkte sina rekommendationer och skrev ned sina prognoser. Illa skött? Tveklöst. Ändå utgör bolaget inget undantag i sin bransch.

Snarare är krisen i Astra Zeneca ett symptom på att hela den internationella läkemedelsindustrin befinner sig i ett allvarligare sjukdomstillstånd än på länge. Branschen präglas av brist på innovation, tillväxten sjunker och alltfler företag misslyckas med att få fram produkter som marknaden är villig att betala för.

HAR HAN RECEPTET? Novartis chef Daniel Vasella.

Ett av de tänkbara recepten för den pressade läkemedelsindustrin börjar i sannsagan om läkemedlet Glivec, som tagits fram enligt en metod som går på tvärs med det traditionella arbetssättet i branschen – genom att satsa på mindre patientgrupper och utnyttja genetisk kunskap. Arbetet med Glivec har letts av Daniel Vasella, chef för schweiziska Novartis och en av de få läkemedelsdirektörer som lyckats skapa sig ett riktigt gott rykte i affärslivet.

I fjol utsågs han av Financial Times läsare till den mest inflytelserike företagsledaren i Europa under de senaste 25 åren. Vasella är utbildad läkare och utövade också detta yrke i åtta år, innan han gick över till läkemedelsindustrin. I sin bok “Magic Cancer Bullet”, som handlar om just framtagandet av Glivec, beskriver han hur han själv på nära håll fick uppleva sin systers treåriga kamp mot en cancer som spred sig och till slut tog hennes liv. Hon blev 19 år, Vasella var då 10 år och hans yrkesval bestämt.

Stordrift och fusioner
Daniel Vasella är på många sätt en traditionell representant för de stora internationella läkemedelsbolagen. Han tror på stordrift och fusioner. Själv leder han sedan 1996 Novartis, den koncern som skapades när de två schweiziska företagen Ciba-Geigy och Sandoz gick ihop. Han har försökt köpa det andra schweiziska storföretaget Roche, men bara nått 33 procent, och han ville åt fransk-tyska Aventis, som i stället hamnade hos franska Sanofi.

Det är dock inte för dessa bedrifter han blivit så uppskattad. Nej, det är hans ledarstil och framför allt framtagningen av läkemedlet Glivec som väckt beundran.

Vasella var djupt engagerad i Glivec-projektet, som hamnade hos Ciba-Geigy på 1980-talet men höll på att självdö. När han efter fusionen fick makten och gick igenom olika projekt gav har klartecken för fortsatt forskning. I dag är Glivec, som blev godkänt som läkemedel i maj 2001, Novartis näst största produkt med en försäljning i fjol på omkring 1,5 miljarder dollar, en ökning med 40 procent från året innan.

Glivec är ingen jätteprodukt, men stor nog för att vara en god affär. Men det är ett bevis på att läkemedelsindustrin fortfarande kan ta fram innovativa produkter. Ofta lyfts exemplet Glivec fram som motbild när branschen kritiseras för att mest syssla med hård marknadsföring av dyra me-too-preparat, alltså mediciner som är snarlika sådana som redan finns på marknaden.

Glivec är det första cancerläkemedlet på många år som bygger på en helt ny behandlingsprincip. Patienten slipper sprutor, strålning, operation och de svåra biverkningar som följer med cellgifter. Det räcker att ta en tablett. Friska celler tar ingen skada.

Glivec är också ett av de första exemplen på en ny generation målinriktade läkemedel, där substansen är anpassad efter genuppsättningen hos patienten, det som brukar kallas farmakogenomik. Här kombineras traditionell läkemedelslära (farmakologi) med analys av arvsmassan
(genomik) och möjliggör personligt utformade mediciner.

Glivec har en lång förhistoria där den framväxande gentekniken spelade en viktig roll. På 1960-talet upptäckte amerikanska forskare vid University of Pennsylvania i Philadelphia att patienter med den ovanliga blodcancersjukdomen kronisk myeolisk leukemi (KML) hade en kromosommutation. Det tog sedan mer 13 år att visa att det rörde sig om en translokation (se förklaring längst ned). På 1980-talet visste forskarna att det var ett specifikt enzym som förklarade uppkomsten av KML. Sedan gällde det att hitta en syntetisk substans som kunde hämma enzymet.

Tyrosinkinashämmare
Forskarna i USA visste att Ciba-Geigy sysslade med tyrosinkinashämmare (se förklaring i faktaruta längst ned) som kanske kunde passa. På företaget togs det också fram en hämmare (STI571), som visade mycket goda resultat i provrörsförsök och i djurstudier. Men ledningen för Ciba-Geigy tvekade att gå vidare eftersom marknaden för denna tyrosinkinashämmare var så liten. I Sverige insjuknar ungefär 100 personer om året i KML, i USA, världens största läkemedelsmarknad, ca 5 000. Det är bara en bråkdel av alla personer som drabbas av de stora cancersjukdomarna: i lunga, bröst och prostata.

Vid denna tid jobbade Daniel Vasella på Sandoz, som ansvarig för dess läkemedelsdivision. När Sandoz slogs ihop med Ciba-Geigy blev han chef för nya Novartis. Vid forskningsgenomgången imponerades han av den forskare som höll i projektet STI571. Vasella gav klartecken för STI571, som sedan efter några bakslag i de fortsatta djurstudierna, till slut blev läkemedlet Glivec. Medicinen används inte bara mot KML. Den har också visat sig vara effektiv mot en ovanlig form av tumör i buken (GIST).

Att Glivec blivit en så stor produkt trots att marknaden för medel mot KML och GIST är så liten beror förstås på det höga priset. Novartis satte världsmarknadspriset till 2 200 dollar per månad, vilket innebär omkring 185 000 kronor för ett års behandling. Det är i nivå med den tidigare standardbehandlingen, med interferoner, som uppvisar sämre effekt.

För att få ut medlet till behövande, som inte har tillgång till en offentlig eller privat sjukförsäkring, har Novartis infört ett “patientassistansprogram”. Det innebär att en person som tjänar under 43 000 dollar per år och inte har nettotillgångar som överstiger 250 000 dollar, får Glivec gratis, de som ligger mellan 43 000 och 100 000 dollar får betala maximalt 20 procent av inkomsten. De som ligger över 100 000 dollar får betala fullt pris. Programmet finns nu i 70 länder och hittills har drygt 8 000 patienter fått medicinen gratis.

Det finns frågetecken kring Glivec. Medlet stoppar visserligen överproduktionen av vita blodkroppar, men kan inte helt få bort leukemicellerna i benmärgen. Det går eventuellt med en benmärgstransplantation. Men den är så komplicerad att uppemot hälften av patienterna inte överlever operationen. Det är också okänt om en långsiktig behandling med Glivec kan ge upphov till resistens.

– Det finns alltid en risk att vissa cancerceller muterar och utvecklar ett enzym som förstör Glivec. Cancerceller är intelligenta, skriver Vasella i sin bok.

Magisk kula
Vasella anspelar i titeln på boken till ett begrepp som myntades när den store tyske bakteriologen och läkaren Paul Ehrlich (1854-1915) fick fram 1900-talets första mirakelmedicin, ett medel mot syfilis som hette Salvarsan. I folkmun fick medicinen namnet “den magiska kulan”. För första gången hade människan fått ett medel mot en stor folksjukdom. Det öppnade vägen för ännu effektivare mediciner: sulfa på 1930-talet och penicillin på 1940-talet. De botade många infektionssjukdomar, särskilt penicillinet som brukar betraktas som 1900-talet viktigaste upptäckt för mänskligheten. Både sulfapreparaten och penicillinet mötte dock så småningom problem med resistensutveckling.

Det har alltid funnits en dröm att hitta ett universalläkemedel som på egen hand söker upp sitt mål och botar en sjukdom utan biverkningar.
Frågan är om vi någonsin får uppleva det perfekta läkemedlet. Den magiska kulan förblir nog en dröm. De stora läkemedelsbolagen jagar magiska kulor, i form av storsäljande produkter med starka varumärken. Inget under en miljard dollar i omsättning duger att satsa på. Det gäller därför att få fram medel mot vanliga allmänna åkommor som magbesvär, värk, fetma, högt blodtryck, diabetes och förhöjda kolesterolvärden. I många fall är bäst boten mot dessa problem inte läkemedel utan omfattande livsstilsförändringar.

Inriktningen på storsäljare håller på att bli en återvändsgränd eftersom det i de stora patientgrupperna finns personer som kan få allvarliga biverkningar. Ofta är det svårt att upptäcka det under de kliniska studierna, eftersom de sker på mindre grupper. Storsäljarna måste bli något slags genomsnittsprodukt, som inte passar alla. För ganska många kan medicinen vara verkningslös, för andra livsfarlig. Många läkemedel skrivs ut i onödan och konsumtion av fel läkemedel är en vanlig dödsorsak.

Biverkningarna brukar dyka upp efter en tid. Och då kan det bli smärtsamma indragningar och höga skadestånd som följd. Det visar en rad fall under senare år: Vioxx (värk), Baycol (kolesterolsänkare), Rezulin (diabetes), Redux (fetma).

Fallet Glivec anvisar en ny väg att utveckla läkemedel, specialgjorda för en mindre patientgrupp. Det går att motivera en satsning på en liten grupp, både företagsekonomiskt och samhällsekonomiskt, om innovationsgraden är hög. Företaget tjänar då pengar och köparen får valuta för pengarna.

Ett paradigmskifte kan vara på gång när det gäller att utveckla läkemedel. Efterfrågan är stor på innovativa mediciner, inom områden som cancer, infektioner och åldersrelaterade sjukdomar som Alzheimer, Parkinson och stroke. De stora läkemedelsbolagen har inte varit så framgångsrika på att tillgodose denna efterfrågan. Novartis framgångar med Glivec har blivit en tankeställare.

____________________

SÅ FUNKAR GLIVEC

Glivec används för att behandla en ovanlig form av leukemi, blodcancer, kallad kronisk myeloisk leukemi (KML). Benmärgen producerar för många vita blodkroppar. Genom sin hastiga tillväxt tränger leukemicellerna undan den normala benmärgen och väller ut i blodbana, lymfsystem och olika organ.

Patienten kan leva långa perioder utan sjukdomssymptom, men inom några år övergår sjukdomen oftast i en accelererad fas, som blir akut och svårbehandlad. De flesta som drabbas är omkring 60 år när diagnosen ställs. Vid KML har de leukemiska cellerna en mycket karaktäristisk kromosomförändring, benämnd Philadelphiakromosomen; en bit av kromosom 9 har bytt plats med en bit av kromosom 22.

Det har skett en så kallad translokation. Förändringen gör att en cancergen frigörs och bildar ett specifikt enzym, som tillhör den stora familjen tyrosinkinaser. Enzymet får leukemicellerna att dela sig oftare och leva längre. Glivec blockerar detta specifika enzym.
Redan i den inledande fas I-studien på 31 patienter fick alla tillbaka normala nivåer vita blodkroppar efter behandling med Glivec.

Det räckte med tre fas II-studier för att få medlet godkänt av FDA. Det sker bara under exceptionella omständigheter. Normalt krävs fas III-studier, alltså studier på stora patientgrupper, för att kunna inlämna en ansökan. Tiden från första patientstudie till godkännande blev därför rekordkort för Glivec, 32 månader. I normalfallet tar det mer än dubbelt så lång tid, omkring sex år.

__________________

ASTRA ZENECA GICK FEL VÄG

Iressa, lungcancermedicinen från Astra Zeneca, tillhör samma klass av cancermedel som Glivec, alltså en tyrosinkinashämmare. Astra Zeneca har dock inte gjort som Novartis, att från början vända sig till en liten grupp patienter. I stället hoppades man komma åt en stor grupp, vilket medförde att några fick svåra biverkningar.

Iressa uppmärksammades för några år sedan då medlet kopplades ihop med ett antal dödsfall i Japan. Fortfarande kommer stämningar från Japan. Astra Zeneca gjorde misstaget att gå ut för brett.
Strax före jul kom beskedet att Iressa inte ger någon ökad överlevnad, enligt en stor studie på lungcancerpatienter. Möjligen har den effekt på vissa undergrupper. I maj förra året visade en studie att på 10 procent av patienterna, de som hade en viss mutation, gav Iressa en dramatisk tumörreduktion. Mutationen är vanligare hos kvinnor än hos män och vanligare i Japan än i USA.

Iressa har godkänts både i USA och i Japan. Det får dock bara användas när andra preparat misslyckats. I Europa är produkten ännu inte lanserad. Produktens framtid är osäker efter beskedet i december.

Förhoppningarna har varit stora på Iressa. Koncernchefen Tom McKillop har talat om en storsäljare som kommer att nå mer än 1 miljard dollar. I bästa fall kan Iressa riktas mot mindre grupper med den särskilda mutationen. I så fall är marknaden reducerad med kanske 90 procent.