Lälemedelsbolagens teknikfiasko

År 2005 blev ett nytt bottenår när det gäller nya läkemedel. Aldrig tidigare har läkemedelsbranschen satsat så mycket på forskning och utveckling. Men FDA, det amerikanska läkemedelsverket, godkänner trots det allt färre nya läkemedel.
I tio års tid har trenden varit den samma, trots att forskare under tiden kartlagt den mänskliga arvsmassan och industrin robotiserat processen att få fram nya intressanta substanser. Alltmer satsas och allt färre originalläkemedel blir resultatet.

FDA har under 2005 godkänt bara 20 nya läkemedel. Det är visserligen fler än bottenåret 2002 då 17 nya molekyler, “new molecular entity” (NME) fick klartecken. 2003 tillkom något fler och 2004 hela 31. Många trodde därmed att den negativa trenden var bruten. Men 2005 visar att så inte är fallet. Av de substanser som går in i fas I, alltså den första mindre studien på människa, beräknas i dag 8 procent nå marknaden, enligt FDA. För 15 år sedan var siffran 14 procent. Och för tio år sedan klarade 80 procent av substanserna den avgörande stora fas III-studien. Nu är det omkring 50 procent.

De vanligaste förklaringarna till denna sjunkande produktivitet är att FDA blivit hårdare i sina bedömningar och att det blivit allt svårare att få fram nya läkemedel. Men det finns en annan tes, nämligen att läkemedelsindustrins sätt att forska är behäftat med ett grundläggande systemfel.

De senaste 15-20 åren har industrin försökt effektivisera sin verksamhet genom att införa tekniker och processer som ska snabba på utvecklingsarbetet: datorstödd läkemedelsdesign, kombinatorisk kemi, en robotiserad sållning av substanser med hög hastighet (“high throughput screening”), genomik (studier av arvsmassan) och på senare år proteomik, alltså studier av hur proteiner och andra ämnen samverkar i den levande cellen.

Någonting har uppenbarligen gått snett med dessa stora satsningar. Kritikerna talar om reduktionism, alltså övertro på att djupa kunskaper om detaljer kan ge lösningar på helheten.
“Det går inte att förutsäga hur ett hus ska se ut från tegelstenarnas egenskaper”, lyder ett talesätt. Med denna analogi kan läkemedelsbolagen sägas ha investerat mycket i studier av tegelstenarna, i stället för att se till hela byggnaden. Konkret har det inneburit att generalister, som farmakologer och fysiologer, med en helhetssyn, ersatts med specialister, som molekylärbiologer och genetiker.

Farmakologen och Nobelpristagaren Arvid Carlsson menar att trenden mot “reduktionism” har pågått under ett halvt sekel.
– Övertron på tekniken och ett obiologiskt tänkande har varit förödande. Sådana som jag är mer eller mindre en utdöd art. Men det måste finnas de som har insikt i hur de komplexa systemen fungerar och har fokus på det. Då har man mycket större chanser att göra upptäckter, säger han.

– Det finns mekanismer i det komplexa systemet som vi ännu inte har en aning om. Och det går inte att upptäcka dem i ett provrör. Man måste studera hela den komplexa organismen. Däggdjursorganismen är ett otroligt maskineri. Mycket återstår att upptäcka. Det satsas enorma resurser på att få fram de mest selektiva och högbindande molekylerna. De som inte klarar screeningen slängs. Sedan stupar det ändå när man kommer till den levande organismen därför att den är mer komplex än vi tror.

Carlssons resonemang går ut på att det finns en förenklad inställning till hela problemet.

– Trenden är att försöka drabba systemet så kraftigt som möjligt i en enda punkt. Men det tycker inte organismen om. I min forskning har vi hela tiden studerat hela organismen, tittat på beteende och biokemiska förändringar.

Nobelpristagaren anser också att det finns en övertro på genforskningen. Dels av det skälet att det är så många steg mellan generna, proteinerna och den komplexa organismen. Dels för att man aldrig kan peka ut en enskild gen när man vill åt stora sjukdomar som högt blodtryck, diabetes, schizofreni och depression. Det finns i själva verket ett stort antal sjukdomar bakom varje sådan diagnos, enligt Arvid Carlsson.

Jan Lundberg, forskningschef för Astra Zeneca, håller delvis med om att det kan ha funnits en övertro på den nya tekniken.

– Vad som såldes för hårt under 1990-talet var den omedelbara effekten av människans genomkartläggning. Men det var de små bolagen som översålde den, alltså bioteknikföretagen som ville tjänar pengar på den, inte flertalet av de stora bolagen. De anammade det nya och satte in det i sina system på ett rimligt sätt, säger han.

– Vissa av de stora företagen drev dock utvecklingen in absurdum, sparkade ut farmakologer och anställde i princip bara molekylärbiologer och försökte patentera alla gener. De sa att det bara är genomik som gäller och att klassisk farmakologi och djurförsök tillhör det förgångna. Vi hamnade inte i den fällan.
Jan Lundberg delar dock inte Arvid Carlssons uppfattning om den utbredda reduktionismen. Han hårdrar för mycket utifrån sin erfarenhet som hjärnforskare, anser Lundberg.

– Hos Astra Zeneca, särskilt enheten i Mölndal, har man alltid jobbat med att titta på hela organismen, gjort heldjursförsök och tagit fram sjukdomsmodeller som efterliknar människan så mycket som möjligt. Det går mycket snabbare att ta fram substanser om man använder de nya teknikerna. Sedan måste man testa dem i samma komplicerade system som tidigare.

– Vi har alltid haft filosofin “in vivo veritas”, det är sanningen som gäller i heldjursförsök och helst i människa. Det är först då man ser effekter och vilka biverkningar man kan få. Det man gör på isolerade celler är av begränsat värde, säger Lundberg.

Men om helhetssynen varit på väg tillbaka under en period kan en förändring nu vara på väg. FDA konstaterade nyligen i rapporten “Innovation or stagnation?” att det behövs en förstärkning och återuppbyggnad av discipliner som fysiologi, farmakologi och klinisk farmakologi.

– Ja, det är på väg att svänga. USA går ofta före. NIH, det stora medicinska forskningsrådet, satsar väldigt mycket på integrativa mekanismer. Egentligen är det så här: innan man kan lägga ett pussel måste man veta vilka delkomponenterna är. Det har vi tagit reda på. Nu är det dags att göra klart pusslet, säger Lundberg.

Det traditionella sättet att forska fram ett nytt läkemedel bygger mycket på in-tuition, öppenhet för det oväntade och breda kunskaper i biologi och medicin. Ett klassiskt exempel är den brittiske läkaren Alexander Fleming, som på 1920-talet fick sin bakterieodling förstörd av en mögelfläck. Av en slump upptäckte han därmed penicillinet, 1900-talets viktigaste läkemedel.

Det moderna sättet att forska bygger på ett mer rationellt tillvägagångssätt, där man med miniatyrisering, automation, robotar och datorer försöker hitta lämpliga substanser. Men det är inte lätt. Det har gjorts beräkningar som visar att det finns betydligt fler möjliga föreningar att testa än det finns sandkorn i Sahara!

Därför är det inte så underligt att antalet innovativa läkemedel inte ökar trots att läkemedelsbolagen satsar allt större resurser på olika tekniker. Att hitta ett läkemedel har liknats vid att leta efter en nål i en höstack. Risken med den inriktning läkemedelsforskningen fått under senare år är att det är höstacken som blivit större, inte nålen.

Ett tecken i tiden är kanske att fjolårets Nobelpris i medicin gick till två forskare som bröt mot gällande syn på magsår när de visade att orsaken var en bakterie, inte stress eller ärftliga faktorer. Upptäckten togs till en början inte på allvar därför att den inte stämde med magsårsspecialisternas gällande dogm. Priset är ett erkännande av det klassiska icke-reduktiva sättet att forska.
___________________________________

Bioteknikbolagen har gått om läkemedelsbolagen
Bioteknikföretagen får numera fler original-läkemedel godkända än de stora läkemedels-bolagen. Den akademiska miljö de kommer ifrån är uppenbarligen fruktbar för forskningen. Hittills är det dock bara ett fåtal bioteknikföretag som lyckats, medan huvuddelen kämpar på utan att få fram något nytt. Amerikanska Genentech och Amgen dominerar stort, mätt i börsvärde och antal lanserade produkter. Men det finns ytterligare några andra amerikanska företag som haft produktframgångar, som Gilead och Genzyme.

I Europa har bioteknikföretagen varit mindre framgångsrika. Många är fortfarande långt ifrån marknadslansering. Det gäller inte minst de svenska företagen. Om bioteknikföretagen har varit något av reduktionismens pionjärer finns nu även här en tendens att ta större hänsyn till helheten.

Problemet med många bioteknikprodukter är att de är proteiner, alltså stora molekyler som måste tillföras kroppen genom att injiceras. De är också svåra att tillverka. För att de ska bli mer användarvänliga och lättare att tillverka krävs den kunskap som läkemedelsindustrin besitter kring syntes av små molekyler.
________________________________

Sveriges främste läkemedelsforskare
Arvid Carlsson, 83 år, är Sveriges främste läkemedelsforskare under efterkrigstiden. På 1950-talet upptäckte han och hans forskargrupp att dopamin är en signalsubstans i hjärnan och att dopamin har stor betydelse för kontrollen av våra rörelser. Från detta utvecklades läkemedlet L-dopa mot parkinson. För upptäckten fick han Nobelpriset i medicin 2000.

På 1960-talet gav han Astra rådet att satsa på betablockerare som ingen på företaget hört talas om. Han är en av uppfinnarna av Seloken, mot högt blodtryck, som var Astras första riktiga stora produkt, och kom att finansiera framtagningen av magsårsmedlet Losec.

På 1970-talet bidrog han till att vi fick ett nytt slags medel mot depressioner, SSRI. Det första SSRI-medlet togs fram av Astra, Zelmid, men fick snabbt dras in. Men Lilly använde samma metod och fick fram Prozac, som blev ett av världens mest sålda läkemedel. Och Carlsson hjälpte danska Lundbeck att hitta ett annat SSRI-medel som också blev en storsäljare, Cipramil.

På 1980-talet började han samarbeta med amerikanska Upjohn. Inriktningen var medel mot psykoser, främst schizofreni. På 1990-talet upphörde samarbetet och Arvid Carlsson satte sin forskargrupp på bolag och bildade Carlsson Research. Forskningen kretsar kring en substans som i tidiga studier visat effekt mot tre sjukdomar: schizofreni, parkinson och huntington.