Läs mer om Index Pharmaceuticals och ulcerös kolit

Fakta om den kroniska sjukdomen ulcerös kolit

Ulcerös kolit är en allvarlig sjukdom som orsakas av inflammation av tjock- och ändtarmen. Sjukdomen uppkommer oftast i åldern 20-30 år och är kronisk. Behandlingen handlar inte om att bota, utan om att lindra symptomen. Symptomen är blod i avföringen, diarré, magsmärtor och mycket frekventa toalettbesök. Symptomen är inte konstanta, utan sjukdomen kommer i skov, av varierande längd. Sammantaget leder ulcerös kolit till en kraftigt nedsatt livskvalitet. Det är idag ännu inte klarlagt vad som orsakar sjukdomen, eller vad som triggar igång ett skov. Individens genetiska profil kan öka risken för sjukdomen, men det måste också tillföras en utlösande faktor från miljön.

Ulcerös kolit drabbar omkring 1000 svenskar varje år och totalt lever cirka 30 000 svenskar med sjukdomen. Crohn’s sjukdom är en separat sjukdom, men nära relaterad och något mer ovanlig. Crohn’s och ulcerös kolit tillhör en grupp kallad IBD (inflammatory bowel disease).

Förekomsten (prevalensen på medicinspråk) av ulcerös kolit varierar stort mellan olika delar av världen, av skäl ingen kan förklara. På de marknader där den största försäljningspotentialen finns, i USA och i Europa, handlar det om cirka 0,2 procent av den vuxna befolkningen. Det betyder totalt ungefär 1,5 miljoner patienter på dessa marknader. Det finns inget skäl att anta att sjukdomen framöver kommer bli vanligare eller oftare diagnosticerad på dessa marknader.

Behandling av ulcerös kolit

Behandlingen av ulcerös kolit delas upp i fyra nivåer, beroende på patientens situation. För den första linjens behandling finns många, gamla och billiga läkemedel. För den andra linjens vård används kortikosteroider. Även här finns många produkter sedan länge, och flera generika. De patienter som inte får tillräcklig lindring av dessa medel behandlas med immun-modulerande preparat, den tredje linjen. För patienter i USA och Västeuropa handlar det här idag främst om nya biologiska läkemedel. Den fjärde linjens försvar är att operera bort tjocktarmen, så kallad kolektomi. Detta dramatiska steg tas i cirka 10 procent av alla fall.

Den relevanta jämförelsemarknaden för Cobitolimod är de nya biologiska läkemedlen. De har revolutionerat behandlingen men är inga undermedel. Generellt gäller att de tar flera månader att visa resultat, orsakar ibland allvarliga biverkningar och att patienterna med tiden utvecklar tolerans mot dem. Dessutom fungerar dessa medel bara på en mindre andel av patienterna. Det finns utan tvivel ett fortsatt stort behov av bättre läkemedel mot ulcerös kolit.

Marknaden för behandling av ulcerös kolit

Fyra nyare biologiska läkemedel från bolag som Abbvie, J&J och Takeda står för drygt 4 miljarder dollar i årlig försäljning, av totalt cirka 5 miljarder.

Förklaringen är enkel – dessa biologiska mediciner är mycket dyra. Bara ungefär 200 000 patienter behandlas med dem, men kostnaden ligger mellan 10 000 och 60 000 dollar per patient år. Med en kronisk sjukdom som startar i unga år och leder till stort lidande, men inte dödar, blir det en stor marknad även om bara en del av drabbade patienter får denna behandling. Japanska Takeda står för den nyaste och dyraste produkten Entyvio.

De biologiska läkemedlen är av typen immun-modulerande antikroppar. Flera av dem utvecklades för andra sjukdomar inom det immunologiska området, som Crohn’s eller till och med RA (reumatism). Två av dem kommer med på den globala topplistan över bästsäljande läkemedel (Humira och Remicade). I båda fallen löper nu patentskyddet ut och konkurrensen ökar. När patenten faller bort på komplexa biologiska produkter faller dock priserna inte lika mycket som när det handlar om konventionella läkemedel. Det är dyrt och svårt att tillverka godkända kopior.

Det är värt att upprepa att de bästa produkterna idag bara används av en relativt liten andel av patienterna, även i rika länder. Det handlar om cirka 200.000 patienter av ungefär 1,5 miljoner patienter.

Marknaden framöver

Det råder stor affärsaktivitet inom området ulcerös kolit. Sedan 2014 har flera projekt som framgångsrikt genomfört Fas II utlicensierats för stora belopp, ofta hundratals miljoner dollar, plus framtida royalty. Bland licenstagarna finns bolag som J&J, Biogen och Celgene. Det är alltså ingen abstrakt idé att Index skulle kunna licensiera ut sin produkt om de lyckas göra den redo för Fas III. Det är en styrka för bolaget att det finns en sådan tydlig ”deal-vilja” inom sektorn. Men det betyder också att det finns flera andra bolag som jagar fram sina produktkandidater mot samma mål.

Projektet Cobitolimod

Vår analys fokuserar helt på Index produktkandidaten Cobitolimod. Det är en substans som har testats i olika studier sedan 1999, från början under namnet Kappaproct. Cobitolimod är inte ett biologiskt läkemedel utan en enklare substans. Den har också en helt egen verkningsmekanism, skild från de sätt som andra produkter söker lindra ulcerös kolit.

Cobitolimod är en syntetiskt framställd så kallad oligonukleotid, som har visat sig stimulera immunceller att producera ämnen med anti-inflammatorisk effekt. Mekanismen bygger på att likna mikrobiellt DNA och på så vis binda en receptor kallad TLR9 (toll-like receptor 9). Det finns ett antal läkemedelskandidater med TLR-fokus, inklusive på TLR9 (det finns 11 TLR). En del har misslyckats, andra utvecklas ännu. Index har dock skyddat just den tillämpning man har för ulcerös kolit. Det betyder att bolaget inte är ute och vandrar i forskningens utkanter. Mekanismen är relativt väl förstådd, men effekten har inte kunnat användas som förväntat i flera fall.

Rent praktiskt är Cobitolimod ett preparat som administreras rektalt, dvs genom ändtarmen. Detta behöver dock bara göras några gånger under en behandling, med några veckors mellanrum. Hypotesen att  den långsiktiga behandlingen ska vara månatlig. Eftersom substansen bara hamnar i ändtarmen sprids den inte i hela kroppen som konkurrerande produkter gör (de ges intravenöst eller subkutant, dvs under huden). Det sänker riskerna för negativa biverkningar avsevärt.

Produktpotential

Om Cobitolimod visar goda behandlande effekter, klarar sig hela vägen till regulatoriskt godkännande och lanseras av ett starkt läkemedelsbolag kan produkten uppnå så kallad ”blockbuster” status. Det är drömmen för alla läkemedelsutvecklare och definieras som mer än en miljard dollar i årlig försäljning. Takeda lanserade Entyvio 2014, för ulcerös kolit och Crohn’s. Redan under 2015 nådde de 530 miljoner dollar i försäljning, och de säger själva att två miljarder per år är målet. Entyvio är dock godkänd för både ulcerös kolit och Crohn’s.

Ett enkelt räkneexempel kan användas för att validera resonemanget. Vi avgränsar oss till de ”rika” marknaderna USA och västra Europa. Vi antar vidare att Cobitolimod bara blir aktuellt för patienter som får dyra biologiska läkemedel, idag cirka 200.000 personer och något fler den dagen produkten tidigast kan lanseras. Det genomsnittliga priset per patient och år antar vi blir 20 000 dollar (betydligt högre i USA, lägre i Europa). Det skulle betyda att med en marknadsandel på 20 procent landar årsförsäljningen på ungefär en miljard dollar. Av detta skulle Index få en royalty, säg mellan 15 och 20 procent. 20 procents marknadsandel är den högsta nivån vi skulle våga anta, men inte orimlig för en produkt som har bättre data än konkurrenterna.

Utvecklingsstatus för Cobitolimod

Index har genomfört flera kliniska studier med Cobitolimod, ganska stora och placebokontrollerade. Positivt är att substansen har testats i cirka 250 patienter med ulcerös kolit utan att visa några tecken på säkerhetsproblem. Detta är en stor fördel.

Den studie som Index blev färdig med 2014 misslyckades dock sett till det mål avseende effektivitet man initialt hade satt upp för studien. FDA har dock under tiden ändrat sättet man vill utvärdera studieresultat på och hade Index formulerat målet utifrån den nya FDA-metodiken så hade resultatet blivit lyckat, enligt vd Peter Zerhouni. Studien var alltså ett bakslag som hade kunnat sluta helt annorlunda.

Det är värt att upprepa att de tidigare data, publicerade så sent som i somras, visar på en relativt stark effekt på de enligt FDA viktigaste måtten. Enkelt utryckt landar det på ett ”delta” om 19 procent, att jämföras med 10-20 procent hos andra produkter under utveckling.

Patentskydd och regulatoriska utmaningar

Det ursprungliga patentet på Kappaproct har gått ut sedan något år. Istället förlitar sig Index på flera så kallade ”use patents”, dvs patent på att använda substansen inom detta område. Även detta patent går ut relativt snart på de viktiga marknaderna. Men Index kan sannolikt säkra viss förlängning. Dessutom kommer bolaget ha så kallad data exklusivitet om produkten lyckas. Det betyder att om ett annat bolag vill lansera en kopia måste de först göra om samma studier som Index har gjort. Detta skydd gäller i 10 år i Europa och fem i USA, räknat från godkännandet. Sammantaget är vår syn att Cobitolimod har ett rimligt starkt skydd, men inte särskilt länge, bara till cirka 2031.

Den regulatoriska dimensionen, dvs risker kring att möta alla krav från FDA och andra myndigheter, tror vi är i goda händer hos Index. Bolaget har lärt sig den hårda vägen att detta är också centralt och är tydliga med att den plan som nu gäller är väl förankrad hos de regulatoriska myndigheterna.